ORMONE DELLA CRESCITA (HGH)

COS´È L´ORMONE DELLA CRESCITA

L´ORMONE DELLA CRESCITA

COS´È

L’ormone della crescita umano (hGH) prodotto dall’ipofisi, ghiandola endocrina posta all’interno del cranio e alla base del cervello, è costituito da una singola proteina di 191 aminoacidi, sintetizzata secondo un “codice genetico” situato nel cromosoma 17.
Quando si evidenzia un insufficiente secrezione di hGh mediante test diagnostici di tipo farmacologico, va eseguita la terapia sostitutiva con ormone della crescita per favorire una crescita staturale normale.

Dagli anni ‘90 viene utilizzato un ormone biologico sintetico rhGH (ormone della crescita), identico a quello naturale. Ciò ha permesso un ampliamento del suo uso terapeutico, per cui oltre che nell’ipopiturismo primitivo o secondario a neoplasie, interventi chirurgici, traumi o infezioni, cioè nel deficit isolato di GH e nel deficit di GH associato a carenza di altre tropine ipofisarie, può essere utilizzato anche in soggetti con situazioni atipiche (insufficienza renale cronica, sindrome di Turner, sindrome di Noonan, ecc.) con risultati positivi.

L’ormone della crescita attraverso la mediazione delle somatomedine GH-dipendenti, oltre a favorire la crescita staturale, influenza in maniera diretta o indiretta complesse funzioni biologiche. Esso stimola la proliferazione cellulare e, in maniera particolarmente evidente a livello scheletrico (osso e cartilagine) e a livello muscolare, esercita una intensa azione anabolizzante e modifica il metabolismo idrosalino, minerale, lipidico e glucidico, per cui esso non va considerato solo come “ormone della crescita” ma come un vero ormone somatotropo (attivo cioè su tutto il corpo) che agisce durante tutta la vita di una persona e non solo durante l’infanzia.

Il suo impiego, quindi, trova la sua naturale indicazione durante tutta l’infanzia per permettere di ottenere una statura adeguata, ma anche in età adulta in tutti i pazienti che ne risultano carenti (deficit di secrezione idiopatico o secondario).

Il Registro nazionale degli assuntori dell’ormone della crescita

Il Registro Nazionale degli Assuntori dell’Ormone della Crescita (RNAOC) è attivo presso l’Istituto Superiore di Sanità dalla fine degli anni ’80 e raccoglie le segnalazioni di terapia con ormone della crescita (GH o ormone somatotropo) sulla base di normative che si propongono di garantire la tutela della salute pubblica e la sostenibilità delle risorse del Servizio Sanitario Nazionale.

L’Agenzia Italiana del Farmaco ha definito sin dal 2004 con la Nota 39 le condizioni in cui tale terapia è rimborsabile dal Sistema Sanitario Nazionale e ha confermato l’incarico all’Istituto Superiore di Sanità della farmacosorveglianza nazionale su tale terapia attraverso il Registro Nazionale degli Assuntori dell’Ormone della Crescita (RNAOC). Attualmente è in vigore la Nota 39 pubblicata in Gazzetta ufficiale del 5 luglio 2014.

Il RNAOC è stato, inoltre, incluso nel Decreto del Presidente del Consiglio dei Ministri del 3 marzo 2017 (GU n. 109 del 12/5/2017) che identifica i sistemi di sorveglianza e i registri nazionali e regionali per attuare la sorveglianza epidemiologica su patologie e trattamenti di rilevanza per la salute pubblica.

Il sistema di raccolta del RNAOC è stato informatizzato dal 2011 e si basa su una piattaforma web che consente la segnalazione online della prescrizione di terapia a base di GH da parte dei centri accreditati di 15 regioni e 2 province autonome e sulla connessione con gli altri database locali, attivati in base alle disposizioni regionali.

Le attività del RNAOC comprendono la gestione del database nazionale delle prescrizioni di GH, i rapporti con le regioni e i referenti regionali per il GH e con le società scientifiche coinvolte nella tematica, le attività di diffusione dei dati della farmacosorveglianza e attività di formazione con accreditamento ECM (Educazione Continua in Medicina).

Le attività del Registro:

  • stimare l’entità (incidenza/prevalenza) della terapia con ormone della crescita nella popolazione italiana
  • valutare l’appropriatezza della prescrizione dell’ormone della crescita
  • valutare l’efficacia e la sicurezza del trattamento

 

Responsabile scientifico del Registro:

Dott.ssa Flavia Pricci
Tel. 06 49903679 – 6149
e-mail: flavia.pricci@iss.it


NOTA 39 AIFA Ormone della crescita (somatotropina) clicca e visualizza

Nota 39 AIFA ORMONE DELLA CRESCITA (SOMATOTROPINA)

La prescrizione di ormone della crescita (somatotropina-GH) a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN), su diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, Università, Aziende Ospedaliere, Aziende Sanitarie, IRCCS, individuati dalle Regioni e
dalle Province autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle condizioni sotto indicate in base all’età del soggetto in trattamento.

Periodo neonatale (entro il primo mese di vita)
Se durante una crisi ipoglicemica il GH serico <5 ng/mL e se è presente almeno un altro deficit ipofisario e/o le classiche anomalie morfologiche RMN (ectopia della neuroipofisi, ipoplasia della adenoipofisi con anomalie del peduncolo). In tali casi non è necessario praticare i test farmacologici.

A partire dal secondo mese fino a 2 anni di vita
Se la RMN ha dimostrato una anomalia della adenoipofisi associata a quella del peduncolo e/o della neuroipofisi in un bambino con decelerazione della velocità di crescita (perdita di almeno 0,5 SDS di lunghezza) valutato per almeno 6 mesi e/o segni clinici riferibili a ipopituitarismo e\o ipoglicemia. In tali casi non è necessario praticare i test farmacologici.

Età evolutiva
Nelle seguenti condizioni:
1)    Bassa statura da deficit di GH (GHD), definita dai seguenti parametri:
I. Parametri clinico – auxologici:
a) statura ≤ -3 DS;
oppure
b) statura ≤ -2 DS e velocità di crescita/anno ≤-1,0 DS per età e sesso valutata a distanza di almeno 6 mesi o una riduzione della statura di 0,5 DS/anno per l’età nei bambini di età superiore a due anni;
oppure
c) statura ≤-1,5 DS rispetto al target genetico e velocità di
crescita/anno ≤-2 DS o ≤-1,5 DS dopo 2 anni consecutivi;
oppure
d) velocità di crescita/anno ≤-2 DS o ≤-1,5 DS dopo 2 anni consecutivi, anche in assenza di bassa statura e dopo aver escluso
altre forme morbose come causa del deficit di crescita;
oppure
e) malformazioni/lesioni ipotalamo-ipofisario dimostrate a livello neuro-radiologico.

associati a:
II. Parametri di laboratorio:
Risposta di GH <8 μg/L a due diversi test farmacologici eseguiti in giorni differenti.
Uno dei due test può essere GHRH+arginina ed in tal caso per GHD si intende una risposta di GH < 20 μg/L.

Nota: Nei pazienti con diagnosi di deficit di GH effettuata prima del 2014 (nota 39 in cui il cut-off per il GHD era picco di GH <10 ng/mL) non è necessario ripetere i test da stimolo per la conferma diagnostica.

2)    Deficit staturale in pazienti con sindrome di Turner dimostrata citogeneticamente;
3)    Deficit staturale nell’insufficienza renale cronica;
4)    Soggetti affetti dalla sindrome di Prader Willi, dimostrata geneticamente, con normale funzionalità respiratoria e non affetti da: obesità severa (definita con BMI >95° centile), diabete mellito non controllato, sindrome dell’apnea ostruttiva nel sonno esclusa mediante poligrafia o polisonnografia, tumore in fase attiva, psicosi attiva;
5)    Deficit staturale in soggetti con alterata funzione del gene SHOX, dimostrata geneticamente;
6)    Bambini nati piccoli per l’età gestazionale (SGA-Small for Gestational Age), diagnosticati sulla base dei seguenti criteri:
•    Peso alla nascita nei nati singoli ≤-2 DS (<3° centile) per l’età gestazionale, secondo le tavole di Bertino;
e/o
•    Lunghezza alla nascita ≤-2 DS secondo le tavole di Bertino;
associate a:
•    Età ≥4 anni, al momento della proposta di somministrazione del GH;
•    Statura ≤-2,5 DS e velocità di crescita <50° centile;
7)    Soggetti affetti dalla sindrome di Noonan, dimostrata geneticamente, con statura ≤ -2,5 DS.

Età di transizione
Si definisce “età di transizione” quella compresa tra il momento del raggiungimento della statura definitiva del soggetto trattato e l’età di 25 anni. Durante tale età:
a) la terapia con rGH può essere proseguita senza successive rivalutazioni nei soggetti con:
1) deficit di GH causato da mutazione genetica documentata
2) panipopituitarismo o ipopituitarismo comprendente 3 o più deficit ipofisari congeniti o acquisiti

b) tutti gli altri soggetti con GHD devono essere rivalutati (re-testing) dopo almeno un mese dalla sospensione del trattamento sostitutivo con rGH e la terapia può essere proseguita se:
1) deficit di GH confermato con GH<6 μg/L dopo ipoglicemia insulinica (ITT)
2) deficit di GH confermato con GH<19 μg/L dopo GHRH+arginina.

c) nei soggetti con Sindrome di Prader-Willi la terapia può essere proseguita se presentano:

  • panipopituitarismo congenito o acquisito organico;
    oppure
  • tre deficit ante-ipofisari associati
    oppure
  • se dopo almeno un mese dalla sospensione del trattamento sostitutivo con GH si ottiene una risposta di GH <6 ng/ml dopo un test dell’ipoglicemia insulinica (ITT). Se controindicato l’ITT, effettuare una valutazione del BMI ed eseguire un test di stimolo combinato con GHRH + arginina e riprendere la terapia con GH se:

 • BMI < 25: picco di GH < 11,5 ng/ml
• BMI 25-30: picco di GH < 8 ng/ml
• BMI > 30: picco di GH < 4,1 ng/ml

Al raggiungimento della statura definitiva non è più indicata la terapia con rGH nelle seguenti patologie:

  • Sindrome di Turner;
  • Insufficienza renale cronica
  • Soggetti nati piccoli per età gestazionale (SGA);
  • Soggetti con alterata funzione del gene SHOX;
  • Soggetti con sindrome di Noonan accertata geneticamente

Età adulta
La terapia con rGH in età adulta è indicata nei casi di:
1)    Ipopituitarismo post ipofisectomia totale o parziale (chirurgica, da radiazioni)
2)    Ipopituitarismo idiopatico, post ipofisite autoimmune, post trauma cranio-encefalico, da terapie chirurgiche o radianti per neoplasie sellari e parasellari, da sella vuota primitiva, da Sindrome di Sheehan
3)    Deficit congenito di GH da causa genetica dimostrata.

I test diagnostici da utilizzare e i livelli di GH che indicano un deficit dipendono dal BMI e dall’età, per cui:

  • in pazienti obesi (BMI >30 kg/m2): utilizzare GHRH+arginina; GH deficit se il picco di GH <4 μg/L
  • in pazienti con BMI <29,9 kg/m2 e con età >25 anni: GH deficit se con il test dell’ipoglicemia insulinica (ITT) GH <3 μg/L oppure con il test GHRH+arginina GH <9 μg/L.

 

DESCRIZIONE COMPLETA DELLA NOTA: Razionale
Commissioni regionali 

In ogni regione sono costituite le Commissioni regionali preposte alla sorveglianza epidemiologica relativa alla terapia con somatotropina a livello regionale.
Le Commissioni svolgono attività valutativa, quale, ad esempio, individuazione dei centri autorizzati alla prescrizione o monitoraggio dell’appropriatezza del trattamento con rGH, e autorizzativa nei casi di richieste specifiche sottoposte dai centri clinici. Le Commissioni, previa valutazione di tutta la documentazione necessaria, possono autorizzare esclusivamente la rimborsabilità della terapia con rGH nei casi di indicazioni autorizzate (come da scheda tecnica del farmaco) ma non corrispondenti ai criteri previsti dalla Nota. A tal proposito, si consiglia di prendere visione dei documenti su tale tema elaborati congiuntamente dalle Società Scientifiche, dall’AIFA e dall’Istituto Superiore di Sanità.
Si ribadisce che l’uso di un farmaco a base di rGH per una patologia non compresa nelle indicazioni autorizzate è da ritenersi off-label ed è, pertanto, soggetto alla normativa vigente.

Età evolutiva
In soggetti di età inferiore a 8 anni nelle femmine e 9 anni nei maschi o di età maggiore purché impuberi (G1, B1, PH1 di Tanner) con statura < -3 DS oppure statura < -2,5 DS e velocità di crescita/anno < -1 DS rispetto alla norma per età e sesso, misurata con le stesse modalità a distanza di almeno 6 mesi e che pur non presentando una chiara riduzione dei livelli di GH ricadono in una condizione clinicamente riconducibile al deficit di GH, la terapia può essere rimborsata solo se autorizzata dalla Commissione Regionale preposta alla sorveglianza epidemiologica e al monitoraggio dell’appropriatezza del trattamento con GH.
Il dosaggio della somatotropina non dovrà superare 50μg/kg/die (raccomandazione EMA).
Nei soggetti con deficit isolato di GH, senza anomalie neuro-radiologiche e in assenza di mutazioni genetiche, è consigliabile effettuare il re-testing durante il periodo puberale, prima del raggiungimento della statura definitiva.
Nella sindrome di Turner, nei pazienti con IRC, e nei bambini SGA, SHOXD e sindrome di Noonan, la terapia deve essere sospesa al raggiungimento della statura finale.

Età di transizione
Nei pazienti con deficit congenito di GH da causa genetica dimostrata e in quelli con ipopituitarismo comprendente 3 o più deficit ipofisari (considerando il deficit di FSH/LH come un unico difetto gonadotropinico) già accertati, la presenza del deficit di GH è fortemente probabile e pertanto i test di stimolo potrebbero essere opzionali.

Età adulta
Soggetti adulti con deficit di GH presentano un quadro clinico sindromico che comprende un peggioramento della qualità di vita misurato con test psicometrici validati, una riduzione della forza muscolare, un aumento dell’adipe viscerale che, insieme a un peggioramento del metabolismo lipidico, costituisce un fattore di rischio per complicanze cardiovascolari che precocemente possono portare a morte questi pazienti.
Il trattamento sostitutivo con GH biosintetico va comunque riservato solo ai casi nei quali vi sia un severo deficit di GH all’interno di un appropriato contesto clinico e dimostrato secondo i parametri sopra riportati.
Il test GHRH+arginina e il test ITT sono considerati parimenti test di prima scelta sulla base di estesi studi consegnati alla letteratura e riconosciuti a livello di Consensus Conference Internazionali. È raccomandato che questi test siano usati con riferimento a limiti di normalità specifici per ognuno dei test (vedi sopra).
Nei pazienti con deficit congenito di GH da causa genetica dimostrata e in quelli con ipopituitarismo comprendente almeno 3 o più deficit ipofisari (considerando il deficit di FSH/LH come un unico difetto gonadotropinico) già accertati, la presenza del deficit di GH è fortemente probabile e pertanto i test di stimolo potrebbero essere opzionali.
Il rigoroso rispetto di tali criteri clinici ed ormonali esclude la possibilità di un uso improprio o eccessivo del farmaco.

Sorveglianza
L’Istituto Superiore di Sanità (ISS) è incaricato della sorveglianza epidemiologica nazionale mediante un Registro informatizzato dell’ormone della crescita (Registro Nazionale degli Assuntori dell’Ormone della Crescita-RNAOC)), incluso nel DPCM 3 marzo 2017-allegato B (G.U. 12/5/2017). L’attività del registro nazionale si svolge in stretta collaborazione con le Commissioni Regionali, nominate dalle singole Regioni, che indicano i centri autorizzati alla prescrizione del rGH e supervisionano l’attività dei centri stessi. La registrazione delle prescrizioni nel registro dell’ISS, o in Registri Regionali (compreso quello delle Malattie rare), che devono comunque prevedere la raccolta delle informazioni richieste dalla Nota 39 e l’integrazione nel database nazionale del RNAOC, è condizione vincolante per la rimborsabilità della terapia da parte del SSN. Annualmente l’Istituto Superiore di Sanità provvederà a redigere un rapporto e a inviarlo all’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) e alla Conferenza degli Assessori alla Sanità delle Regioni e Province autonome.

Attività Sportiva
Per chiunque pratichi attività sportiva organizzata sotto l’egida della Federazione Internazionale competente e/o del CONI e/o del Comitato Italiano Paralimpico (CIP), anche se il trattamento che
effettua è contemplato dalla Nota 39, è comunque necessario ottenere l’esenzione ai fini terapeutici nel rispetto della normativa antidoping.

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Documenti correlati:

Determinazione n. 616/2014 [0.3 Mb] [PDF]

Modifica alla Nota 39 – Determina AIFA n. 390/2021 (G.U. n. 87 del 12 aprile 2021) [0.22 Mb] [PDF]

Modifica alla Nota 39 – Determina AIFA n. 430/2021 (Rettifica della Determina n. 390/2021 – G.U. n. 100 del 27/04/2021) [0.12 Mb] [PDF]

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